近日，我校医学院曾煌博士以第一作者身份在中国科学院1区期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了题为“Design,Synthesis and Biological Evaluation of 6H-Benzimidazo[1′,2′:1,2]pyrido[3,4-b]indole Derivatives as TDP1 Inhibitors: Potent Synergistic Agents with Topotecan against Cervical Cancer”的研究论文。

宫颈癌是严重威胁全球女性健康的恶性肿瘤之一。临床常用药物拓扑替康虽能有效抑制肿瘤细胞，但容易因各种修复通路产生耐药性，而酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1（TDP1）正是其中一种关键的DNA修复酶，开发高效TDP1抑制剂用于联合增敏治疗具有重要的临床价值。该研究以一种多环稠合杂环骨架为基础，通过结构优化设计并合成了一系列新型化合物。其中，活性最优的化合物对TDP1修复酶表现出强效抑制作用。计算机模拟结果表明，该化合物能有效结合至修复酶功能区域，从而阻止其发挥修复功能。细胞实验进一步证实，该化合物与拓扑替康联合使用可协同增强抗宫颈癌效果，其机制涉及加剧细胞DNA损伤、诱导细胞凋亡、阻滞细胞增殖周期以及触发铁死亡等多条途径。动物实验结果显示，联合用药方案在宫颈癌移植瘤模型中显著抑制了肿瘤生长。该研究为克服拓扑替康的临床耐药问题提供了新思路，也为抗宫颈癌新药的研发奠定了重要基础。

（医学院）